Fecha de publicación: mar, Feb 26th, 2019
Salud | Publicado por: admin

Detectar el cáncer en minutos y antes de que haya síntomas: un nuevo desafío para la ciencia

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CIUDAD DE BUENOS AIRES (Línea Prensa). Hace aproximadamente siete años, los investigadores en la compañía estadounidense de secuenciación de ADN, Illumina, comenzaron a observar algo extraño. Una nueva prueba de sangre que realizaron en 125.000 mujeres embarazadas, para detectar anormalidades genéticas, tales como el síndrome de Down, en sus fetos, dio como resultado algunas señales extremadamente inesperadas en 10 casos. De manera escalofriante, se abatió sobre ellos, el hecho de que el ADN anormal que observaban, no era de los fetos, sino, más bien, de un cáncer no diagnosticado en las madres. Los cánceres de distintos tipos, luego fueron confirmados en los 10 casos. “No fue una prueba desarrollada para detección de cáncer”, dice Alex Aravanis, quien entonces era el director ejecutivo de investigación y desarrollo de Illumina. “Aunque era evidencia que podría ser posible”.

En 2016, Illumina creó la compañía separada, Grail, ubicada en Silicon Valley, con Aravanis como director científico ejecutivo. Respaldada por más de 1,5 mil millones de dólares en fondos, que incluyeron el dinero del cofundador de Microsoft, Bill Gates, y el fundador de Amazon, Jeff Bezos, Grail está en la búsqueda de detectar múltiples tipos de cáncer antes de que aparezcan los síntomas, a través de un simple análisis de sangre único. El análisis busca en el plasma libre de células, para encontrar fragmentos del denominado ADN de tumores circulante (en inglés, ctDNA) eliminado por las células cancerosas.

La detección más temprana del cáncer, antes que los síntomas aparezcan, significa que se puede intervenir antes y las personas tienen menor probabilidad de morir. Mientras que los médicos pueden detectar el cáncer de mama, colon y pulmón, la mayoría de las variantes de la enfermedad solo se pueden detectar después de que aparecen los síntomas. Y aunque está muy lejos de ser el único abordaje (ver abajo), lo bueno de la sangre es que su recolección es mínimamente invasiva. “Un análisis de sangre relativamente simple que puede detectar la evidencia de cáncer, con el tiempo, podría mejorar o incluso reemplazar algunos programas de detección”, dice Jacqui Shaw, profesora de genética traslativa del cáncer en la Universidad de Leicester, quien estudia el ctDNA.

La búsqueda de ctDNA se ha convertido en una propuesta viable en los últimos años, debido a las mejoras en las tecnologías de secuenciación de ADN, que posibilitan escanear los fragmentos y encontrar los que tienen alteraciones que podrían indicar cáncer. Mientras se investigan otros biomarcadores en la sangre, la ventaja del ctDNA es que, debido a su relación directa con el tumor, puede ser muy específico para identificar el cáncer. Por esa razón, el ctDNA también es una promesa como manera de perfilar y monitorear los cánceres en etapa avanzada, una “biopsia líquida”.

La detección temprana es un problema más difícil. Al comienzo, cuando el tumor es pequeño, no hay mucho ctDNA para detectar. Las mujeres que Illumina identificó como pacientes con cáncer, estaban en etapas tardías, no tempranas.

Hasta la fecha, existe una compañía que ofrece un análisis de sangre basado en ctDNA para la detección temprana del cáncer: Epigenomics comenzó a ofrecer su análisis para cáncer de colon en 2016, basado en la detección de modificaciones bioquímicas de un único gen.

Pero el sueño imaginado por Grail y otros es una análisis poco costoso, tal vez no más de 500 dólares, que se podría administrar anualmente a quienes exceden una cierta edad, con una alta probabilidad de detectar muchos cánceres de inmediato y con alta precisión (Grail no anunció una cantidad final, pero se supone que estará cerca de 10). Es un análisis al que todos nosotros, si funciona, algún día podríamos acceder. “Todavía hay que hacer grandes estudios”, dice Nitzan Rosenfeld, investigador que estudia el ctDNA en el Instituto de Investigación del Cáncer de Cambridge en el Reino Unido y cofundador de la compañía de biopsias líquidas con sede en el Reino Unido, Inivata, “aunque hubo avances considerables”.

El cáncer comienza esencialmente cuando el ADN normal de una célula muta o se altera. Desde ese momento, las células se multiplican con rapidez y se forma un tumor de células anormales. Una proporción de las células invariablemente muere y “arrastra” el material genético al torrente sanguíneo, mezclándose con cantidades mayores de fragmentos de ADN que provienen de la muerte de las células normales.

A mediados de los ’90, se informó por primera vez que fragmentos de ADN con mutaciones causantes de cáncer se podían encontrar flotando libremente en la sangre de pacientes con cáncer. Los hallazgos llamaron la atención de Dennis Lo, hoy profesor de medicina y química patológica en la Universidad China de Hong Kong, quien pensó que “un bebé que vive dentro del vientre materno es un poco como un cáncer que crece en un paciente”. Basándose en esa opinión, siguió adelante y descubrió fragmentos de ADN fetales en la sangre materna y fue el pionero de la prueba prenatal no invasiva (en inglés, NIPT) (concedió las licencias de sus patentes a Illumina y otras compañías). También comenzó, junto a otros investigadores, a aplicar esas visiones acerca de cómo los fragmentos de ctDNA se podrían utilizar en el monitoreo y detección del cáncer. En 2017, Grail se fusionó con la compañía de Lo’, Cirina, que también apuntaba a la detección temprana.

La competencia de Grail incluye a Guardant Health, una compañía de biopsias líquidas valuada en 3,5 mil millones de dólares que fue fundada en 2011 y también tiene sede en Silicon Valley. Recientemente, se ramificó para trabajar en una prueba de detección temprana para cuatro cánceres comunes: pulmón, mama, colorrectal y ovárico.

También hay múltiples esfuerzos académicos con los diseños de comercialización. El año pasado, los investigadores en la facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins publicaron detalles de un análisis de sangre potencial denominado CancerSEEK que cubre ocho tipos de cáncer. Y en diciembre del año pasado, los investigadores de la Universidad de Queensland generaron titulares de prensa con una “prueba de 10 minutos” a la que llamaron metilación del ADN y que dijeron que podía dar una respuesta afirmativa o negativa a la presencia de cáncer en el organismo, aunque no identificaría su ubicación.

Cada grupo o compañía ha desarrollado o está desarrollando una manera de detectar el ctDNA. Las pruebas de Grail y Guardant se basan en la secuenciación del ADN libre de células. Esta puede buscar las mutaciones, aumentos en la cantidad de cromosomas o genes, o cambios bioquímicos inusuales conocidos como cambios epigenéticos, los cuales pueden ocurrir en el ADN de las células cancerosas. Grail ha experimentado con los tres aunque no anunció cuál es el método que utilizará su análisis final. El método de Guardant incluye a todos. CancerSEEK, mientras tanto, busca una cantidad pequeña de mutaciones, como así también marcadores proteicos que aumentan en los cánceres particulares. El panel de pequeñas mutaciones mantiene bajos los costos, dice Nickolas Papadopoulos, profesor de oncología que es codirector de un trabajo sobre el último método. En lugar de secuenciación, la metilación del ADN utiliza nanopartículas de oro para detectar alteraciones epigéneticas.

Se han publicado o presentado resultados para todos estos métodos, que demuestran que las señales relacionadas con el cáncer se pueden ver. Se basan en pequeños estudios de 1.000 personas o menos con cáncer en varias etapas. La clave para los análisis está logrando tanto una alta probabilidad de detección (buena sensibilidad), como una tasa baja de falso positivo para evitar la ansiedad y el seguimiento innecesario. (En un análisis que se está diseñando para una población general, donde el cáncer realmente no es muy prevalente, lo último es particularmente importante porque incluso las tasas bajas de falso positivo darán como resultado una cantidad sustancial de diagnósticos incorrectos).

Las mejores tasas de detección de Grail, basadas en un análisis prototipo para detectar cambios epigenéticos, oscilaron entre el 80% y el 47% para nueve cánceres (respectivamente de ovarios, hígado, linfoma, mieloma múltiple, pancreático, colorrectal, esofágico, cabeza y cuello y pulmón). El cáncer de mama osciló entre el 56% y el 11%, según el tipo. La tasa de falsos positivos fue determinada en 2%, aunque dice Aravanis, el trabajo adicional sugiere que podría ser menor al 1%. “A partir de un análisis único, detectamos una fracción grande de los cánceres de mortalidad más alta en la etapa temprana con una especificidad muy alta”, dice.

De los competidores de Grail, la sensibilidad de CancerSEEK fue del 98% para el cáncer de ovarios al 33% para el cáncer de mama con una tasa de falso positivo de menos del 1%. Guardant mostró que pudo detectar el cáncer de pulmón en 71% de los casos y el cáncer colorrectal en el 67% de los casos con una tasa de falso positivo de 2%. La metilación del ADN, entre tanto, tuvo una sensibilidad del 90%, aunque la tasa de falso positivo fue mayor del 10 al 15%.

Sin embargo, mientras las compañías son optimistas respecto de lo que observan, no todos están convencidos. Eleftherios Diamandis, profesor de bioquímica médica en la Universidad de Toronto, se ha formado una reputación al criticar los diseños grandiosos para los análisis revolucionarios. Mucho antes de que los medios cuestionaran la validez de la tecnología de análisis de sangre de la empresa startup Therano, la firma y su director ejecutivo tuvieron cargos el año pasado, por “fraude masivo”, de parte de la Comisión de Valores y Cambio de EE.UU. Diamandis ha planteado dudas en la literatura científica.

El año pasado, él y su adjunta Clare Fiala, publicaron una serie de artículos que cuestionan la posible utilidad del ctDNA en el diagnóstico temprano del cáncer. Los cálculos de Diamandis, basados en datos experimentales de la literatura, dan un sentido del tamaño tumor, que un análisis de sangre basado en ctDNA podría obtener. Su trabajo indica que con la tecnología disponible para analizar el ctDNA, los tumores necesitarían tener aproximadamente 1 cm. de diámetro o más para ser detectados. “Ese es un tumor bastante grande”, afirma. Simplemente es improbable que haya un único fragmento de ADN de los tumores por debajo de ese tamaño en los 10 ml. de sangre en una muestra estándar. Mientras que más sangre podría ayudar un poco, haría las cosas mucho menos placenteras.

Tal como ve el tema Diamandis, los análisis parecen funcionar bien realmente, aunque esto es porque se aplican a personas que ya tienen un diagnóstico de cáncer. “Si vamos a una población real de individuos asintomáticos, su tasa de éxito será, de manera predecible, en mi opinión, mucho menor”, afirma. “Para el análisis de sangre [de cánceres múltiples], a la fecha, soy relativamente pesimista”.

Por su parte, los grupos y compañías reconocen que los grandes estudios en personas sin cáncer diagnosticado es lo próximo que se necesita. CancerSEEK busca reclutar a 10.000 mujeres sin cáncer conocido a que se sometan al análisis de sangre; luego hará su seguimiento durante cinco años para ver si desarrollan cáncer. Y Grail tiene dos estudios grandes de larga duración, de quienes son asintomáticos, uno de 100.000 y otro de 50.000, en curso. “Son estudios grandes de validez clínica que complementan la evidencia que estamos generando”, dice Aravanis.

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También señalan que están encontrando una fracción grande de esos tumores sólidos que son los más agresivos clínicamente y en consecuencia, tienen la mortalidad potencialmente más elevada. “Aun si encontramos un 10%, ese 10% es más que nada”, observa Papadopoulos.

Aravanis cuestiona que encontrar muchos cánceres en etapa muy temprana, de crecimiento lento y potencialmente inconsecuentes realmente puede ser útil. “Si se puede detectar o no cada cáncer en las etapas más tempranas o precancerosas, es un interrogante científico interesante, pero no sé si ese es el interrogante realmente importante”, dice Aravanis. “[El sobrediagnóstico] es algo contra lo cual lidian algunos programas de detección existentes”.

Quizás la respuesta, dicen otros como Rosenfeld y Shaw, es avanzar hacia un abordaje más limitado, concentrándose en las poblaciones de alto riesgo o en los cánceres donde el diagnóstico a menudo es tardío. “Entonces, creo que podríamos encontrar lugares donde podemos mejorar la situación clínica actual”, afirma Rosenfeld. Y Diamandis no descarta el éxito en otros fluidos además de la sangre, como la orina o el fluido cervical para el cáncer de vejiga y ovario, respectivamente, donde las concentraciones de ctDNA podrían ser mucho mayores debido a que están en contacto con el tumor o en su cercanía.

La pregunta del millón es: ¿para cuándo podemos esperar que un análisis de sangre anual haga el chequeo de detección de múltiples cánceres? La respuesta usual de los expertos es que al menos pasarán cinco años antes de que haya datos suficientes para mostrar si puede funcionar, y luego será necesario que llegue a los escritorios de los reguladores y los economistas de la salud. Parece ser que la paciencia es una virtud en la lucha contra el cáncer.

Respiración y detección del cáncer

Mientras que la sangre es relativamente fácil de recolectar para buscar una señal de cáncer, ¿qué pasaría si pudiera detectarse a través de la respiración, si no se necesitara una aguja? La compañía del Reino Unido Owlstone Medical está entre las que buscan descubrir si esto es posible. Ha desarrollado un analizador de la respiración basado en la idea de que puede haber sustancias químicas, compuestos orgánicos volátiles, en la respiración, que indican el cáncer en etapa temprana.

Actualmente se realiza un estudio en sociedad con el NHS para ver si hay diferencias en las sustancias químicas que se pueden detectar en la respiración entre personas con cáncer de pulmón y los que no lo padecen. El cáncer de pulmón, dice Max Allsworth, director científico ejecutivo de la compañía, es un buen lugar para comenzar debido a que el aire que respiramos se dirige directamente a través de los pulmones y pasa por los tumores.

La compañía también comenzó recientemente un estudio más pequeño y por separado que busca saber si otros seis tipos de cáncer también se pueden detectar temprano de este modo (en este caso, las sustancias químicas encontrarían su camino hacia la respiración de manera menos directa, a través de la sangre, que intercambia los químicos volátiles con el aire en los pulmones). Según los resultados del estudio, podría terminar siendo una prueba de detección de cáncer más genérica, que no dirá específicamente donde se encuentra el cáncer, pero sí que se ha encontrado una señal común. En todos los casos, dice Allsworth, si hay químicos en la respiración que sugieren cáncer, estarán presentes muy temprano, antes de que usted tenga la probabilidad de tener ADN del tumor circulante (ctDNA).

Fuente: Infobae